سفومیتان
سفوکسیتین
۱-۱۳- کارباپنم‌ها
امروزه کارباپنم‌ها با توجه به وجود مقاومت‌های و هیدرولیز بیشتر بتالاکتامازها به عنوان آخرین امید مورد استفاده قرار می‌گیرند [۲۱، ۲۰].
کارباپنم‌ها برای مننژیت‌های باکتریایی، عفونت‌های پوستی، عفونت‌های حاد آپاندیس و عفونت‌های صفاقی تجویز می‌گردد . به طور کلی در درمان بیماران با عفونت‌های سخت بیمارستانی استفاده میشوند و حتی به عنوان داروی موثر در برابر مقاومت‌های متیسیلین توسط باکتریstaphylococcus aureus شناخته شده اند . اخیرا کرباپنم‌ها در برابر انتروباکتریاسه و گونه‌هایHaemophilus influenza Acinetobacter ، Pseudomonas باکتری‌های هوازی استفاده میشوند و تقریبا یک داروی خوب در برابر کوکسی‌های گرم مثبت میباشد[۲۲].
(( اینجا فقط تکه ای از متن درج شده است. برای خرید متن کامل فایل پایان نامه با فرمت ورد می توانید به سایت feko.ir مراجعه نمایید و کلمه کلیدی مورد نظرتان را جستجو نمایید. ))
کارباپنم‌ها درجه سمیت بالایی دارند و از سنتز دیواره سلولی باکتری‌ها جلوگیری می‌کنند. همچنین باعث افزایش نفوذپذیری غشای خارجی سلول‌ها میشوند و بر سیستم انتشار نیز تاثیر می‌گذارند. کارباپنم‌ها محدوده فعالیت بالایی دارند و به عنوان داروی انتخابی برای عفونت‌های مقاوم به پنی سیلین‌ها و سفالوسپورین‌ها مطرح میباشند[۲۳].
کارباپنم‌ها ترکیبی از حلقه تترا هیدرو پیرولیدین متصل به زنجیره جانبی هیدروفیلیک میباشند که فعالیت کاتالیزوری به واسطه یک ماده غیر آلی دارند[۲۴].
ساختار کارباپنم‌ها شبیه پنی سیلین میباشد که اتم نیتروژن در پنی سیلین با یک اتم کربن جایگزین شده است . معرفی کارباپنم‌ها از نظر استفاده بالینی پیشرفت بزرگی در درمان عفونت‌های باکتریایی خطرناک نشان میدهد، اخیرا مقاومت نسبت به کرباپنم‌ها در باکتری‌های گرم منفی به کررات مشاهده شده است[۲۵].
۱-۱۴- آنتی بیوتیکهای -β لاکتام دیگر
۱-۱۴-۱- آنتی بیوتیکهای -β لاکتام منوسیکلیک
این داروها، اساسا فعالیت ضدمیکروبی، خیلی کمی را دارند . ولی مطالعات بسیار زیاد روی فعالیت و ساختمان آنها به توسعه منوباکتام‌های سنتتیک منجر شده است که فعالیت ضد میکروبی بسیار خوب و پایداری را در برابر-β لاکتامازها دارند . ساختمان کلی منوباکتام‌ها نیز مورد اصلاح واقع شده اند تا فعالیت آنها در مقابل Pseudomonas aeruginosaاصلاح گردد. آزترونام یک آنتی بیوتیک -β لاکتام منوسیکلیک میباشد که اخیرا، مورد استفاده بالینی قرار گرفته است و همانند سایر -β لاکتامها در بیوسنتز دیواره سلول اخلال ایجاد می کند[۲۶].
۱-۱۴-۱-۱- مکانیسم عمل آنتی بیوتیکهای-β لاکتام
مکانیسم عمل پنی سیلین‌ها
پنی سیلین‌ها با دخالت در سنتز دیواره سلولی باکتریایی از رشد آن جلوگیری می‌کنند، دو مرحله اول سنتز دیواره سلولی یعنی تشکیل پنتا پپتید استیل مورامات و تبدیل آن به استیل گلوکزآمین تغییر یافته و تشکیل پپتیدوگلیکان توسط پنی سیلین‌ها تحت تاثیر قرار نمی گیرد ولی در مرحله نهایی تشکیل دیواره سلولی، واکنش ترانس پپتیداسیون در سطح غشاء سلول، توسط پنی سیلین‌ها مهار میشوند که به دلیل شباهت ساختمانی –Dآلانیل—Dآلانیل به پنی سیلین‌ها، این آنتی بیوتیک‌ها به ناحیه فعال آنزیم ترانس پپتیداز متصل میشوند . اگرچه آسیلاسیون آنزیم ترانس پپتیداز روی اثرات مهاری پنی سیلین‌ها و رشد باکتری اهمیت ویژه ای دارد، با وجود این، اهداف و پروتئین‌های دیگری در غشاء سلول هستند که پنی سیلین‌ها به آن متصل می‌شود این اجزاء غشاء پروتئین‌هایی با وزن مولکولی ۳۵۰۰۰-۱۲۰۰۰ به نام پروتئین‌های متصل شونده به پنی سیلین‌ها (PBPs) نامیده میشوند . اتصال به برخی از PBPs نیز با مرگ سلولی در ارتباط میباشد. در حالی که ، اتصال به برخی دیگر از این پروتئین‌ها خواص مورفولوژیک باکتریایی راتغییر میدهد. به نظر می‌رسد که پنی سیلین‌ها، ماشه اتولیز باکتری را از طریق کاهش مقدار مهارکنندگان نرمال هیدرولیز پپتیدوگلیکان به طور مثال، لیپوتیکوئیک اسید، می‌کشند و یا ممکن است بطور مستقیم فعالیت اتولیتیک داشته باشند[۲۷].
۱-۱۴-۲- مکانیسم عمل سفالوسپورین‌ها
سفالوسپورین‌ها، فعالیت ضد میکروبی خود را، همانند پنی سیلین‌ها، از طریق دخالت درسنتز اجزاء پپتیدوگلیکان دیواره سلولی نشان میدهند. پپتیدوگلیکان یک هتروپلی ساکارید مرکب از -N استیل گلوکز آمین و -Nاستیل مورامیک اسید است که توسط پل‌های الیگو پپتیدی پیوند عرضی با همدیگر پیدا می‌کند . در نتیجه یک ساختمان شبکه ای ایجاد می‌شود . پس از تشکیل اجزاء دیواره در سیتوپلاسم و انتقال آن به سطح خارجی غشا ء سیتوپلاسمی ، قندها ی جدید با اتصال عرضی ا ز طریق عمل ترانس پپتیدازها، کربوکوسی پپتیدازها وآندوپپتیدازها به داخل ساختمان موجود ملحق میشوند. گروه آمیدی حلقه -β لاکتام در آنتی بیوتیکهای -β لاکتام، از نظر شکل ساختمانی، شبیه به باند
–Dآلانیل—Dآلانیل پنتا پپتید پپتیدوگلیکان میباشد لذا سبب می‌شود: که آنزیم پپتیداز به اشتباه، دارو را به عنوان سوبسترای طبیعی بشناسد و زمانیکه به این ناحیه متصل شد؛ فعالیت کاتالیتیک خود را از دست میدهد. چنین آنزیم‌هایی بعنوانPBPs شناخته میشوند . آرایش دقیق و تعداد PBPs در یک سلول، در بین گونه‌ها متغیرمی باشد. این آنزیم‌ها، ازنظر گرایش و اثرات آنها روی
-β لاکتامهای مختلف با همدیگر تفاوت دارند. غیر فعال شدن برخی از PBPs ، رشد دیواره سلولی را تحت تاثیر قرار میدهند درحالی که برخی دیگر، شکل سلول را تحت تاثیر قرار نمی دهند. چگونگی مهار PBPs که سبب اثرات ضد میکروبی می‌گردد، هنوز به طور دقیق، روشن نشده است. حتی دریک ارگانیسم، بیش ازیک مکانیسم، براساس اینکه کدام PBP به -β لاکتام متصل می‌شود، ممکن است وجود داشته باشد[۱۹].
علاوه بر این، عوامل -β لاکتام، اثرات باکتریوسیدالی خود را با رها کردن آنزیم‌های اتولیتیک در غشا سلول، انجام میدهند[۱۸].
۱-۱۴-۳- مکانیسم عمل کارباپنم‌ها
همانند آنتی بیوتیکهای -β لاکتام دیگر، این داروها باکتریسیدال هستند و بیوسنتز دیواره سلولی را مهار می‌کنند. با این حال ، برخلاف دیگر-β لاکتامها، هدف‌های عمده کشنده آنها در E.coli، PBP-1 و PBP-2 هستند . در توانایی یا قدرت این داروها در مقابل باکتری‌های گرم منفی، مقاومت به هیدرولیز توسط -βلاکتامازها، تعداد نسبتاً کم اهداف Latent درسلول و نفوذ خوب از غشاء سیتوپلاسمی شرکت دارند. اندازه کوچک آنها و طبیعت Zwitterionic مولکول، در قدرت نفوذ خوب آنها به داخل باکتری‌های گرم منفی، نقش دارد . توانایی این داروها در مقابل پاتوژن‌های گرم منفی تولید کننده ESBLs و یا مقدار بسیار بالایی از -βلاکتامازهای AmpC ، امتیاز عمده درمانی این آنتی بیوتیک میباشد[۲۶].
۱-۱۴-۴- مکانیسم عمل –β لاکتامهای منوسیکلیک
این دارو همانند سایر-β لاکتامها در بیوسنتز دیواره سلولی نقش دارد[۲۶].
۱-۱۴-۴-۱- مکانیسم مقاومت نسبت به آنتی بیوتیکهای–β لاکتام
مکانیسم مقاومت نسبت به پنی سیلین‌ها
اولین مکانیسم مقاومت نسبت به پنی سیلین‌ها، هیدرولیز آنزیماتیک حلقه –β لاکتام توسط آنزیم-βلاکتاماز میباشد. تولید –βلاکتامازهای درگرم مثبت‌ها وابسته به پلاسیمد و قابل القاء میباشند. و چنین ارگانیسم‌هایی زمانی که در معرض پنی سیلین‌ها قرار گرفتند . مقدار بسیار زیادی از آنزیم را به محیط ، اطراف خود می‌ریزند تا همه داروی دردسترس را تخریب نمایند [۲۸، ۱۳]. در باسیل‌های گرم منفی، –βلاکتامازهای در فضای پری پلاسمیک ما بین غشاء سلولی داخلی و خارجی واقع شده اند، مولکول‌های پنی سیلین که ازغشاء خارجی عبور می‌کنند می‌توانند قبل از رسیدن به محل عمل خود با –βلاکتاماز در تماس قرار گیرند . اگرچه، بنظر می‌رسد همه باکتری‌های گرم منفی حاوی آنزیم –βلاکتامازباشند ولی بطور قابل توجهی تیپ و مقدار این آنزیم‌ها در باکتری‌ها با همدیگر تفاوت دارند. این آنزیم‌ها می‌توانند وابسته به کروموزوم و یا پلاسمید، یا جزیی ازساختار باکتری ویا القایی باشند و فقط در مقابل دسته خاصیاز داروهای –β لاکتام فعال باشند . با توجه به این که توانایی پنی سیلین‌ها در مهار رشد باسیل‌های گرم منفی به میزان نفوذ از عرض غشاء خارجی(influx across) آنها، بستگی دارد. تغییر در زنجیره جانبی پنی سیلین‌ها سبب فعالیت این داروها روی باکتری‌های گرم منفی میگردند که این عمل را عموما بیش از کاهش میزان هیدرولیز از طریق افزایش قدرت نفوذ ازعرض غشاء خارجی انجام میدهند. پخش –βلاکتامازهای وابسته به پلاسمید نظیر TEM-1 در انتروباکتریاسه‌ها و Haemophilus influenza و Neisseria gonorrhoeae، به شدت حساسیت نسبت به پنی سیلین‌هارا تغییرمی دهد . پنی سیلین‌ها به وسیله –βلاکتامازهای طیف گسترده جدیدتر(ESBLs) غیرفعال میشوند. یک مکانیسم دیگر مقاومت نسبت به پنی سیلین‌ها که اهمیت فوق العاده ای یافته است، تغییر در ناحیه هدف میباشد. کاهش گرایش PBPها به پنی سیلن‌ها، ناشی از جانشینی آمینو اسیدها و جایگذاری آنها در PBPها حاصل می‌شود. تغییر در نفوذپذیری غشاء خارجی باسیل‌های گرم منفی یک مکانیسم دیگر مقاومت به پنی سیلین‌ها میباشد . موتانت‌هایی با کاهش پورین و یا تغییردر پورین، ۲ تا ۱۶ برابر MIC بالاتر را در مقابل پنی سیلین‌های طیف گسترده نشان میدهد . بیان بیش از حد پمپ Efflux، مثل MexAB-opr در aeruginosa Pseudomonas، نیز سبب ایجاد مقاومت می‌گردد . با این وجود، در اغلب نمونه‌های بالینی مقاوم، کاهش نفوذپذیری Efflux همراه با تغییر PBPها و یا تولید βلاکتاماز قابل القاء اتفاق می‌افتد[۲۷].
۱-۱۴-۴-۲- مکانیسم مقاومت نسبت به سفالوسپورین‌ها
مقاومت به آنتی بیوتیکهای –βلاکتام از جمله سفالوسپورین‌ها، از طریق سه مکانیسم اتفاق می‌افتد که یک ارتباط دینامیک با همدیگر دارند. a ) تغییر درPBP های هدف b) تخریب آنزیماتیک آنتی بیوتیک و © ناتوانی دارو در رسیدن به محل اتصال در سلول. مقاومت یا به صورت ذاتی و یا در اثر انتخاب کلون‌ها ی مقاوم و یا موتانت‌ها در طول تماس با سفالوسپورین‌ها اتفاق می‌افتد[۱۹].
۱-۱۴-۴-۳- مکانیسم مقاومت نسبت به آنتی بیوتیکهای–βلاکتام منوسیکلیک
آزترونام با –βلاکتامازهای وابسته به پلاسیمد بسیار شایع از جمله آنزیم‌های TEM-2 ,TEM-1 و SHV-1 موجود در بسیاری از آنتروباکتریاسه‌ها، به سرعت هیدرولیز نمی شود. با وجود این، آنزیم‌هایی وجود دارند که مقاومت نسبت به آزترونام را به باکتری اعطاء می‌نمایند . اگرچه، بسیاری ازآنتروباکتریاسه ها و aeruginosa Pseudomonas با آزترونا م از بین می روند . این باکتر ی‌ها مقادیر کم از سفالوسپورین‌های AmpC کروموزومی را تولید می‌کنند . تولید مقدار زیاد آنزیم‌های AmpC در موتانت‌های دپرس شده، مقاومت نسبت به آزترونام و اغلب–β لاکتامهای دیگر را فراهم میسازد. حرکت AmpC کروموزومی به پلاسمیدها و سپس انتشار آنها به E. coli و Klebsiella pneumonia و نیز همین طور سایر اعضاء فامیل آنتروباکتریاسه‌ها طرح دیگری از مقاومت میباشد که کارآیی آزترونام را تهدید می‌کنند . سویه‌های باکتریایی که AmpC کد شونده توسط پلاسمید را بدست می‌آورند. مقاومت به آزترونام و اغلب آنتی بیوتیکهای –βلاکتام دیگر را کسب می‌نمایند[۲۶]. همچنین، ظهور تدریجی –βلاکتامازهای وسیع الطیف(ESBLs) ، طرح دیگر مقاومت میباشد که کارآیی آزترونام را تهدید می‌کند . اغلب ESBLs ها، مشتقات قدیمی ترآنزیم‌های کد شونده پلاسمیدی هستند . که ناحیه فعال آنها دچار موتاسیون شده و هیدرولیز آزترونام و سفالوسپورین‌های طیف گسترده، شبیه سفتازیدیم و سفوتاکسیم در آنها افزایش یافته است . معمول ترین ESBLsهای شناخته شده، TEM-1 و SHV-1 هستند که ابتدا در E. coli و K. pneumonia شناخته شدند . باوجوداین، این آنزیم‌ها در دیگر جنس‌های آنتروباکتریاسه‌ها و در P.aeruginosa، Burkholeria cepacia و Capnocytophaga ochracea شناسایی شده اند . علاو ه بر ESBLsهای مشتق از TEM و SHV، تیپ‌های دیگری از ESBLsها از جمله فامیل‌های CTX-M ,OXA ,PER وجود دارد[۲۹]. موتانت‌های آزمایشگاهی با حساسیت کمتر نسبت به آزترونام، نیزگزارش شده اند که از طریق مکانیسم‌های غیر آنزیمی سبب مقاومت میگردند. اغلب در این موتانت‌ها کاهش نفوذپذیری نسبت به دارو نشان داده شده است[۲۶].
۱-۱۴-۴-۴- مکانیسم مقاومت نسبت به کارباپنم‌ها
سه مکانیسم مقاومت نسبت به کارباپنم‌هاوجوددارد: هدف تغییر یافته، هیدرولیز دارو و کاهش تجمع دارو به دلیل active efflux and/ or diminished penetration از عرض غشاء خارجی باکتری‌های گرم منفی، انواع زیادی از–βلاکتامازها، آنزیم‌های هیدرولیز کننده کارباپنم‌ها هستند . مهم ترین آنزیم‌های هیدرولیز کننده کارباپنم‌ها، متالو-–βلاکتامازها هستند که همه داروهای –βلاکتام ر ا به جز آزترونام هیدرولیز می‌نمایند و به مهارکنندگان –βلاکتامازدردسترس مقاوم هستند و به عنوان یک کوفاکتور به روی نیازمند هستند . نگرانی اخیر، وقوع و انتشار متالو-–βلاکتامازها ی وابسته به پلاسیمد قابل انتقال میباشد . این آنزیم‌ها ابتدا، در ۱۹۹۰ ، گزارش شدند . از دست دادن پورین‌های اختصاصی کارباپنم‌ها OprD در غشاء خارجی همراه با بیان بسیار زیاد AmpC مقاومت نسبت به ایمی پنم و مروپنم را سبب می‌شود. کارباپنم‌ها، القاء کنندگان قوی آنزیم‌های گروه Bush1و متالو-–βلاکتامازها ی کروموزومی Aeromonas hydrophila, Stenotrophomonas maltophilia هستند. استفاده توام کارباپنم‌ها و آنتی بیوتیکهای –βلاکتام دیگر، به دلیل این خصوصیت، باید جلوگیری نمود زیرا پدیده آنتاگونیسم اتفاق می‌افتد[۲۶].
۱-۱۴-۵- مهار کنندگان –βلاکتاماز
اسیدکلاولانیک اولین مهارکننده –βلاکتاماز ، میباشد . این آنتی بیوتیک از جهاتی با پنی سیلین‌ها تفاوت دارد که عدم وجود زنجیره جانبی روی حلقه–βلاکتام ، وجود اتم اکسیژن به جای اتم سولفور و جانشینی hydroxyethylidene روی حلقه oxazolidine از جمله تفاوت این عامل با پنی سیلین‌ها میباشند. مهار کنندگان دیگر مثل سالباکتام و تازوباکتام، سولفون‌های نیمه سنتیک پنی سیلانیک اسید میباشند. هرسه ترکیب فعالیت ضد میکروبی دارند. یک مهار کننده –βلاکتاماز در ترکیب با آموکسی سیلین، آمپی سیلین، تیکارسیلین و پی پراسیلین، فعالیت آن دارو را در مقابل سویه‌های تولیدکننده –βلاکتاماز، staphylococcuses ، Gonococcus، haemophilus influenzae ، moraxella catarrhalis ، bacteroides ، مانند گونه‌های Klebsiella وE.coli افزایش میدهد در حالی که فعالیت آن در مقابل دیگر باسیل‌های گرم منفی، به طور وسیعی، توسط مهارکنندگان –βلاکتاماز بدون تغییر می‌ماند[۲۷].
۱-۱۴-۶- مکانیسم عمل مهار کننده‌های–βلاکتاماز
اسیدکلاولانیک، در آغاز، بعنوان Suicide inhibitor عمل می‌کند و این عمل را از طریق تشکیل یک کمپلکس آسیل–آنزیم با –βلاکتاماز انجا م می دهد که به کاهش فعالیت آنزیم منجرمی گردد . _βلاکتامازهای TEM وابسته به پلاسمید در سویه‌های مقاوم به سفتازیدیم Klebsiella pneumonia و E. coli با این عامل غیر فعال میشوند، در حالی که –βلاکتامازهای قابل القاء (کلاس یک کروموزومی) در Serratia ، Citrobacter ، Enterbacterو Pseudomonas.spp با کلاولانیک اسید مهار نمی شوند. در بسیاری از باکتری‌ها، سولباکتام به عنوان یک مهارکننده موثر –βلاکتامازهای وابسته به پلاسیمد و کروموزومی میباشد . این دارو در مقابل ارگانیسم‌هایی که به دلیل تولید –βلاکتاماز در مقابل –βلاکتام مقاوم میباشند، به طور سینرژستیک با پنی سیلین‌ها و سفالوسپورین‌ها عمل می‌کند[۳۰].
تازوباکتام به عنوان یک Suicidal β-lactamase inhibitor عمل می‌کند و به PBP-1و PBP- 2 متصل شده و به تنهایی فعالیت ضد باکتریایی بسیار ضعیفی رادارد [۳۰]. تازوباکتام، فعالیت خوبی در مقابل –βلاکتامازهای پلاسمیدی از جمله برخی از آنزیم‌های کلاس طیف گسترده دارد ولی در مقابل _βلاکتامازهای کروموزومی قابل القاء انتروباکتریاسه‌ها فعالیت ضعیفی دارد[۳۱].
۱-۱۴-۷- بتالاکتامازهای وسیع الطیف(ESBLs)
بتالاکتامازها گروهی از آنزیم‌ها هستند که قادرند حلقه بتالاکتام آنتی بیوتیکهای بتالاکتام را هیدرولیز کنند[۳۲].
تولید بتالاکتامازها، اصلی ترین مکانیسم مقاومت نسبت به آنتی بیوتیکهای بتالاکتام می باشد و بتالاکتامازهای مختلفی در طبیعت یافت می شوند [۳۳]. بتالاکتامازها به وسیله ژن‌های واقع شده در روی پلاسمیدها، ترانسپوزان‌ها و کروموزوم باکتریایی کد می شوند[۳۴]. بتالاکتامازهای کروموزومی می تواند به طور القایی و یا به طور ساختاری بیان شوند و زمانی که این ژن‌ها در باکتری‌های گرم منفی در روی پلاسمیدها یافت شوند، این آنزیم‌ها، به طور ساختاری بیان می شوند. یک باکتری، می تواند چندین بتالاکتاماز داشته باشد[۳۵].
